Курс 8. БОЛЬ В РЕВМАТОЛОГИИ

Как было сказано выше, современная концепция лечения воспалительных РЗ (таких как РА и АС) основывается на раннем и активном назначении препаратов, обладающих мощным противовоспалительным действием и способностью влиять на развитие основного иммунопатологического процесса. Использование БПВП (и особенно ГИБП) позволяет добиться не только замедления прогрессирования заболевания, но и получить выраженный анальгетический эффект.

Согласно существующим рекомендациям Ассоциации Ревматологов России (АРР) лечение ОА должно быть комплексным и сочетать немедикаментозные (изменение образа жизни, снижение веса, применение ортезов и др.) и медикаментозные методы. Медикаментозное лечение ОА, помимо купирования симптомов, должно быть направлено на замедление деструкции суставного хряща и предполагает использование т.н. «хондропротекторов», а также препаратов гиалуроновой кислоты.

Тем не менее, применение симптоматических обезболивающих препаратов является важнейшей составляющей комплексной противоревматической терапии. Рациональная симптоматическая терапия позволяет существенно улучшить состояние больного, сделать более комфортным период ожидания до начала действия базисных препаратов и избежать системного и локального применения глюкокортикоидов, повысить качество жизни у тяжелых, инвалидизированных пациентов.

В качестве обезболивающих препаратов в ревматологии используют парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоидные анальгетики.

Парацетамол

Этот безрецептурный препарат обладает умеренной анальгетической активностью, однако редко вызывает нежелательные эффекты. Это позволило ассоциациям ревматологов Европы (EULAR) и США (ACR) рекомендовать парацетамол как препарат «первой линии» для симптоматической терапии ряда РЗ, прежде всего ОА. В ряде клинических исследований была показано возможность успешного контроля основных симптомов этого заболевания на фоне длительного применения парацетамола 2-4 г/сутки. Однако он существенно уступает по своей эффективности НПВП (см. ниже) и в нашей стране для лечения РЗ используется не столь широко, как на Западе (обычно в качестве дополнительного анальгетика или при наличии серьезных противопоказаний к назначению НПВП).

НПВП

При всех хронических воспалительных заболеваниях суставов НПВП существенно эффективнее парацетамола. Данные ряда масштабных рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых сравнивалась эффективность и безопасность различных НПВП, показали, что при РА у 60-70% больных их использование достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома и улучшает общее самочувствие. При АС НПВП являются препаратом «первой линии» для купирования боли и воспаления, и имеют хорошо доказанный клинический эффект.

Особое место НПВП занимают в лечении ОА. Их использование в составе комплексной терапии ОА позволяет достичь быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечить больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения. Парацетамол не обеспечивает подобного терапевтического эффекта. По данным ряда масштабных РКИ, НПВП - даже в небольших дозах, при ОА существенно более эффективны, чем парацетамол в максимальной суточной дозировке. Симптоматическое действие при назначении НПВП может быть выше, чем при использовании «хондропротекторов». Таким образом, совершенно очевидно, что назначение НПВП не только желательно, а прямо показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающими боли, связанные с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата. При этом рациональное применение НПВП подразумевает их длительное и непрерывное использование в адекватных противовоспалительных дозах.

В ревматологической практике НПВП используются в качестве локальной и системной терапии. В настоящее время имеется серьезная доказательная база, подтверждающая эффективность локальных форм НПВП (кремы и мази) для симптоматической терапии ОА, а также воспалительных заболеваний мягких тканей, кроме того, они хорошо переносятся и относительно редко вызывают местные и системные нежелательные эффекты. Но в реальной клинической практике локальные формы НПВП обычно являются средством вспомогательной терапии для повышения анальгетического эффекта при системном назначении НПВП или снижения суммарной системной дозы НПВП при риске развития нежелательных эффектов.

Системное использование НПВП возможно путем перорального приема, назначения ректальных свечей и использования инъекционных форм. Для лечения хронических РЗ наиболее удобно использовать пероральные формы НПВП. Нет четких данных, что ректальные свечи имеют какие-либо преимущества в отношении скорости наступления или выраженности лечебного действия по сравнению с пероральным приемом НПВП, поэтому их использование целесообразно лишь с целью снижения риска развития диспепсии, связанной с контактным раздражающим эффектом этих препаратов.

Применение инъекционных форм НПВП показано только для кратковременного (не более 3-х дней) лечения острых болей. При более длительном использовании, современные пероральные формы НПВП, обладающие высокой биодоступностью, оказывают столь же выраженный анальгетический эффект. Важно отметить, что при проведении инъекций не снижается риск развития системных нежелательных эффектов НПВП, а так же повышается вероятность развития локальных постинъекционных осложнений. Поэтому длительное использование инъекционных форм НПВП у больных с РЗ, нецелесообразно и должно считаться порочной практикой.

Оборотной стороной высокого лечебного потенциала НПВП является повышение риска нежелательных явлений, наиболее частые из которых - поражение ЖКТ и негативное влияние на систему кровообращения, относятся к числу класс – специфических (Табл. 3).

Профилактика НПВП - ассоциированных осложнений

НПВП при РЗ нередко используются в больших дозах и в течение длительного времени. Поэтому проблема осложнений, связанных с использованием этих препаратов, представляется для ревматологической практики весьма актуальной.

В первую очередь, это касается опасности развития поражения верхних отделов ЖКТ – т.н. «НПВП-гастропатии», которая проявляется развитием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), а также «гастроинтестинальными катастрофами» – кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше в сравнении с популяцией: она оценивалась как 0.5-1 случай на 100 больных в течение года. При этом больные, лечившиеся НПВП, погибали вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2-3 раза чаще, по сравнению с лицами, не получавшими каких-либо препараты этой группы.

НПВП могут вызывать осложнений не только со стороны желудка и начальных отделов двенадцатиперстной кишки, но также тонкой и толстой кишки. Причем нередко данная патология проявляется малозаметной кровопотерей, источником которой могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой тощей кишки, приводящей к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии (ЖДА).

В последние годы принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы - инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта («кардиоваскулярные катастрофы»). Эта опасность существенно увеличивается у пациентов, в течение длительного времени и регулярно принимающих высокие дозы НПВП. Возможность развития сердечно-сосудистых осложнений определяется прокоагулянтным действием НПВП, возникающим из-за нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1 зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2 зависимый процесс). По мнению многих экспертов, развитие этой патологии особенно характерно для селективных ЦОГ-2 ингибиторов – относительно нового класса НПВП, созданного для снижения специфических осложнений со стороны ЖКТ.

Подавляющее большинство эпизодов лекарственных осложнений - как со стороны ЖКТ, так и сердечно-сосудистой системы, возникает при наличии факторов риска. Они хорошо известны: так, наибольшая опасность развития НПВП-гастропатии отмечается у лиц с язвенным анамнезом, пожилого возраста (старше 65 лет), а также при совместном приеме НПВП и низких доз аспирина. Кардиоваскулярные осложнения, связанные с приемом НПВП, возникают у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией; особенно велик риск у лиц, перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт [18].

Самым частым осложнением НПВП является развитие диспепсии, которая возникает или усиливается у 20-30% больных, регулярно принимающих эти препараты. Диспепсия не угрожает жизни больных, но существенно влияет на качество жизни и является главным субъективным критерием переносимости НПВП. Из-за диспепсии ~10% больных прекращают прием назначенных им препаратов.

Существуют две основные стратегии профилактики НПВП - ассоциированных осложнений. Первая из них предусматривает тщательную оценку факторов риска и назначение более безопасных для данной клинической ситуации препаратов. При этом суждение о достоинствах конкретных представителей группы НПВП должно базироваться на четко доказанных положениях по сравнительной эффективности и безопасности. Основным источником достоверной информации здесь являются хорошо организованные многоцентровые рандомизированные клинические исследования (РКИ) и эпидемиологические исследования, в которых ретроспективно оценивается сравнительный риск развития тех или иных побочных эффектов. На основании такой оценки можно сделать вывод, что наиболее безопасными препаратами в отношении верхних отделов ЖКТ являются целекоксиб и эторикоксиб, сердечно-сосудистой системы – напроксен.

Вторая стратегия, касающаяся профилактики ЖКТ-осложнений, предусматривает использование НПВП в комбинации с противоязвенными средствами – ингибиторами протонной помпы (ИПП). Это позволяет снизить риск развития диспепсии, язв и кровотечений верхних отделов ЖКТ. В тоже время, комбинация неселективных НПВП (таких как диклофенак) и ИПП существенно уступает по своей безопасности селективному НПВП целекоксибу, что было подтверждено данными масштабного исследования CONDOR. В ходе этой работы 4481 больной с РА или ОА, имеющие факторы риска НПВП-гастропатии (язвенный анамнез или возраст старше 60 лет), но при этом не инфицированные H.pylori, в течение 6-ти месяцев принимали целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак 150 мг/сутки + омепразол 20 мг. Согласно полученным данным, число серьезных осложнений со стороны ЖКТ при использовании комбинации диклофенака и ИПП оказалось достоверно выше, в сравнении с целекоксибом: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА – у 77 и 15, а отмена лечения из-за ЖКТ-осложнений потребовалась 8% и 6% больных соответственно (р<0.001) (Chan F. И соавт, 2010).

С учетом этих данных, и наличия тех или иных факторов риска, может быть предложена следующая схема выбора НПВП (Рис.1).

Опиоиды

Опиоидные анальгетики рекомендованы для симптоматического лечения интенсивной боли при ревматических заболеваниях в тех ситуациях, когда НПВП недостаточно эффективны или противопоказаны из-за высокого риска нежелательных эффектов.

Имеется большой опыт использования «слабых» опиоидов (таких, как трамадол) при ОА. Однако эффективная анальгезия у большинства пациентов достигается лишь при использовании средних и высоких доз этого препарата – не менее 200 мг/сутки. Такие выводы можно сделать, например, на основании исследования Vorsanger G. и сотр. (2007), испытывавших различные дозы трамадола – от 100 до 400 мг, у 317 больных с гонартрозом и коксартрозом. Через 12 недель терапии лишь использование 300 мг трамадола обеспечило статистически значимое (в сравнении с плацебо) уменьшение боли и улучшение функции. Меньшие дозы давали улучшение лишь по некоторым параметрам, определяющим страдание больных - таким, как нарушение сна, боль в ночное время и при пробуждении.

Аналогичные данные были получены в масштабном 12-ти недельном плацебо контролируемом исследовании Delemos B. и сотр. (2010). Исследуемую группу составили 1001 пациент с ОА коленного или тазобедренного суставов, испытывающих выраженную боль - более 40 мм по ВАШ. Пациенты были включены с пять групп в соответствии с назначенной терапией – трамадол 100, 200 и 300 мг/сутки, целекоксиб 200 мг (в качестве оценки чувствительности модели) и плацебо. Эффективность терапии оценивалась по динамике индекса WOMAC (шкала боли и функциональных нарушений) и общей оценке самочувствия. Оказалось, что лишь наибольшая доза трамадола (300 мг) обеспечивала значимое улучшение общего самочувствия пациентов. Но достоверного влияния на показатели WOMAC при использовании этого препарата отмечено не было. При этом целекоксиб, выступавший в качестве «эталона», оказался стабильно эффективным – на фоне его приема улучшение состояния четко отличалось от действия плацебо.

Из этой работы видно, что НПВП (целекоксиб) как минимум не уступают трамадолу по своему анальгетическому действию. Этот факт подтверждает ряд других исследований, где проводилось сравнение трамадола и диклофенака.

Имеются данные о длительном использовании при ОА «сильных» опиоидов, например в виде трансдермальной терапевтической системы с фентанилом. В 6-ти недельное исследование Langford R. (2006) были включены 399 больных с ОА крупных суставов и выраженной болью, нуждающиеся в проведении эндопротезирования. Через 6 недель терапии использование фентанила позволило достичь статистически более выраженного эффекта, чем плацебо (р = 0.007). Однако абсолютная выраженность анальгетического действия оказалась умеренной – снижение боли (ВАШ) составили 17.9+1.9 мм при использовании плацебо и 23.6+1.8 мм на фоне применения фентанила. Традиционно опиоиды не рассматриваются как средство для монотерапии боли при РА и АС. В тоже время, имеется ряд исследований, показывающих целесообразность их использования как дополнительных анальгетиков, на фоне приема НПВП и активной «базисной» терапии. Серьезным препятствием для широкого использования опиоидов в ревматологии являются имеющиеся в России административные ограничения для выписки этих препаратов неонкологическим пациентам.

Дополнительные методы лечения боли в ревматологии

Поскольку развитие боли при поражении суставов и околосуставных мягких тканей тесно связано с местным воспалением, локальное введение ГК является важнейшим компонентом комплексной противоревматической терапии. Пункция сустава с удалением экссудата (что само по себе дает значимый анальгетический эффект) и последующим введением пролонгированных форм стероидов позволяет добиться быстрого и значительного, но, к сожалению, относительно кратковременного улучшения состояния пациентов. По современным представлениям, локальное введение ГК является эффективным вспомогательным методом симптоматической терапии, позволяющим существенно улучшить состояние больных и выиграть время до наступления действия базисной терапии. Однако нельзя злоупотреблять внутри- и околосуставными инъекциями (как это, к сожалению, иногда бывает), поскольку этот метод лечения не позволяет замедлить прогрессирование заболевания, а повторные введения ГК чреваты риском развития системных и локальных побочных эффектов.

Важное место среди средств, используемых для усиления анальгетического эффекта, принадлежит центральным миорелаксантам (толперазон, тизанидин и др.). Они достаточно широко используются при РЗ – в частности, при АС и ОА, заболеваниях, при которых мышечный спазм может иметь важное значение в плане развития болевого синдрома [36-38]. Однако четких данных об эффективности миорелаксантов при этой патологии, полученных в ходе хорошо организованных исследований, на сегодняшний день нет.

Наличие депрессии или тревожности у больных РЗ является показанием для назначения антидепрессантов и транквилизаторов, обладающих собственным анальгетическим потенциалом и способных усиливать обезболивающий эффект препаратов других фармакологических групп. Однако опыт применения антидепрессантов при РА и АС весьма ограничен. По сути, имеется лишь несколько небольших работ, в которых было показано успешное использование только одного представителя этой лекарственной группы – амитриптилина [39-41].

При наличии невропатического компонента боли, необходимо рассмотреть вопрос об использовании препаратов, обладающих способностью влиять на механизмы развития этой боли.

Так, имеется крупное 13-ти недельное исследование (n=256), показавшее эффективность дулоксетина для купирования боли при ОА. Важно отметить, что пациенты не имели признаков клинически выраженной депрессии (это был критерий исключения). Поэтому анальгетическое действие дулоксетина можно связать с его влиянием на центральные механизмы развития хронического болевого синдрома. В дозе 60 и 120 мг он достоверно превосходил плацебо как в отношении уменьшения боли, так и улучшения функции. В тоже время, в сравнении с плацебо, дулоксетин чаще вызывал побочные эффекты и чаще отменялся из-за непереносимости [42].

Альтернативные методы терапии боли достаточно широко используются в комплексном симптоматическом лечении РА и ОА [43]. Имеются определенные данные, подтверждающие анальгетический эффект акупунктуры, физиотерапевтических методов (лазеро-, магнито- и криотерапии), гирудотерапии и системной энзимотерапии. Эффективность применения гомеопатических (псевдогомеопатических) продуктов не доказана в ходе хорошо организованных контролируемых исследований (Brien S. И соавт., 2010).