Курс 1. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БОЛИ

Активация периферических терминалей ноцицепторов в условиях повреждения тканей осуществляется химическими веществами (альгогенами) с помощью рецепторопосредованного механизма.

Первую группу составляют тканевые альгогены выделяющиеся во внеклеточную среду при повреждении мембран тучных клеток (гистамин), тромбоцитов (серотонин, АТФ), нейтрофилов (лейкотриены), макрофагов (ИЛ-1, ФНО), эндотелия (ИЛ-1, ФНО, эндотелины, простагландины, NO).

Во вторую группу входят альгогены плазмы крови (брадикинин, каллидин), выделяясь из крови в ткани, взаимодействуют с ноцицепторами локально в области повреждения.

Третью группу составляют альгогены, выделяющиеся из периферических окончаний С-ноцицепторов (субстанция P, нейрокинин А, кокальцигенин).

В большинстве случаев альгогены реализуют свое возбуждающее воздействие на периферические окончания ноцицепторов посредством их взаимодействия с соответствующими мембранными рецепторами. Благодаря достижениям молекулярной биологии в настоящее время на мембране свободного нервного окончания ноцицепторов идентифицированы рецепторы к брадикинину, серотонину, простагландинам, АТФ, капсаицину, ноцицептину, гистамину, иону водорода.

Ноцицепторы могут быть активированы не только антероградно при повреждении тканей, но и ретроградно в результате воздействия патологического процесса на чувствительные корешки или периферические нервы. В этом случае из периферических терминалей С-волокон в ткани выделяются нейрокинины -- субстанция Р, нейрокинин А, кокальцигенин, которые не только расширяют кровеносные сосуды, но и увеличивают проницаемость сосудистой стенки для плазменных альгогенов. Одновременно они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов, что приводит к развитию асептического нейрогенного воспаления и усилению активности ноцицепторов.

В ЦНС среди многочисленной группы нейромедиаторов, нейрогормонов и нейромодуляторов, опосредующих проведение ноцицептивных сигналов, наиболее важное значение в активации ноцицептивных нейронов отводится возбуждающим аминокислотам (глутамат, аспартат), а также субстанции Р, нейрокинину А и кокальцигенину.

Возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат) содержатся в большей части нейронов спинномозговых ганглиев и высвобождаются из их центральных окончаний в задних рогах спинного мозга под действием ноцицептивных импульсов. Прямое введение возбуждающих нейромедиаторов -- глутамата или аспартата -- в задние рога спинного мозга вызывает у животных появление болевых реакций. Эти возбуждающие нейромедиаторы взаимодействуют с несколькими подтипами глутаматных рецепторов. Это прежде всего NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат), AMPA-рецепторы (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота), а также mGluR-рецепторы (метаботропные глутаматные рецепторы).

Считается, что реализация физиологических реакций, в том числе и болевых (например, защитный рефлекс отдергивания) при выделении глутамата опосредуется через AMPA-рецепторы, в то время как NMDA-рецепторы обеспечивают развитие длительной гиперактивности ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, что может лежать в основе развития хронической боли.

Кокальцигенин (или кальцитонин-ген-родственный пептид) определяется в большинстве ноцицепторов и обеспечивает возбуждение ноцицептивных нейронов заднего рога при термических, механических и химических повреждающих воздействиях. Синтез данного пептида периферическими ноцицептивными нейронами резко увеличивается при воспалении тканей.

Субстанция Р часто (более чем в 90%) является комедиатором в ноцицептивных нейронах, содержащих глутамат. При повреждающем раздражении тканей механическими и термическими стимулами или при электрической активации С-ноцицепторов концентрация субстанции Р в задних рогах спинного мозга резко возрастает. Субстанция Р относится к семейству тахикининов или нейрокининов и, выделяясь из центральных терминалей ноцицепторов, взаимодействует с нейрокининовыми рецепторами 1-го типа (NK1). При взаимодействии с NK1-рецепторами субстанция Р формирует в ноцицептивных нейронах заднего рога длительный возбуждающий постсинаптический потенциал. Экзогенное введение субстанции Р в задние рога спинного мозга вызывает у животных болевое поведение, и наоборот, введение антагонистов NK1-рецепторов снижает частоту разрядов ноцицептивных нейронов в ответ на повреждающие периферические стимулы.

Нейрокинин А, как и субстанция Р, выделяясь из центральных терминалей ноцицепторов в ответ на механические, термические и химические болевые стимулы, возбуждает нейрокининовые рецепторы 2-го типа (NK2-рецепторы) ноцицептивных нейронов спинного мозга. Введение в спинной мозг нейрокинина А усиливает у животных болевые реакции, в то время как местное воздействие селективными антагонистами NK2-рецептов тормозит ноцицептивные нейроны.

Важное значение в механизмах активации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (NO) -- внесинаптическому медиатору, свободно проникающему через клеточную мембрану. NО образуется в нейронах из L-аргинина при NMDA-индуцируемом возбуждении в результате активации нейрональной NO-синтазы. Повышение активности NO-синтазы в задних рогах спинного мозга отмечается после воздействия сильными ноцицептивными стимулами. Считается, что NO, выделяясь из нейронов задних рогов, взаимодействует с центральными терминалями С-ноцицепторов и усиливает выброс из них глутамата и нейрокининов.