Курс 3. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛИ

Совместное применение двух и более НПВП значительно повышает риск развития нежелательных явлений и не повышает эффективность лечения. Исключение составляет комбинация парацетамола с ацетилсалициловой кислотой, при которой суммирование обезболивающего действия не сопровождается усилением отрицательных влияний на ЖКТ. При одновременном назначении кортикостероидов и НПВП необходима особая осторожность, поскольку возрастает вероятность развития язвенных поражений пищеварительного тракта. Существует синергизм в болеутоляющем действии между НПВП и опиоидными анальгетиками. В терминальных стадиях онкологических заболеваний применение НПВП позволяет уменьшить дозы опиатов и замедляет развитие толерантности к ним. НПВП усиливают токсическое действие иммунодепрессантов (метотрексат, циклоспорин) на кроветворение, почки и печень.

НПВП усиливают эффекты антитромбоцитарных средств и антикоагулянтов прямого и непрямого действия. Кроме того, они способны вытеснять антикоагулянты непрямого действия из связи с белками плазмы, тем самым также усиливая их эффект.

НПВП подавляют образование простагландинов в почках и уменьшают выведение натрия и воды, вследствие чего снижается эффективность и повышается нефротоксичность петлевых диуретиков. Сочетание индометацина с калийсберегающими диуретиками приводит к развитию гиперкалиемии. НПВП тормозят гипотензивное действие тиазидовых диуретиков, в свою очередь тиазидовые диуретики и фуросемид замедляют выделение салицилатов почками. Снижая почечную экскрецию натрия и воды и уменьшая выработку простациклина, НПВП тормозят также гипотензивное действие β-адреноблокаторов и антагонистов ангиотензина II. В свою очередь β-адреноблокаторы уменьшают противовоспалительный эффект салицилатов.

Не следует применять НПВП одновременно с антибиотиками из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин), т.к. возможны побочные эффекты со стороны ЦНС (головные боли, нарушения сна, тревога, депрессия и даже галлюцинации). Неприемлемой считается комбинация антибиотиков аминогликозидов с производными салицилатов или пиразолона. Сульфонамиды (целекоксиб) противопоказаны при выраженной аллергии на сульфаниламиды.

НПВП в больших дозах оказывют сахаропонижающее воздействие, сочетание их с инсулином или пероральными антидиабетическими средствами может усилить гипогликемический эффект. Они повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам за счет снижения уровня калия в плазме и вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы. Также за счет вытеснения из связи с белками плазмы салицилаты повышают уровень свободных трициклических антидепрессантов и усиливают их эффект. Местные нежелательные эффекты ацетилсалициловой кислоты в желудке учащаются под влиянием М-холиноблокаторов, которые замедляют ее эвакуацию в кишечник. Нежелательные явления НПВП. К наиболее частым этим нежелательным явлениям НПВП относятся поражения ЖКТ, нарушения функции почек, агрегации тромбоцитов и связанные с ними нарушения функций сердечно-сосудистой системы (табл. 4).

Большинство НПВП являются кислотами, что определяет их высокое сродство к белкам и способность накапливаться в воспаленной ткани, в слизистой желудка, корковом слое почек, в крови и костном мозге. Благодаря этим свойствам развиваются не только лечебные, но и побочные эффекты НПВП. Эти реакции связаны, по-видимому с ингибированием ЦОГ-1, однако, даже у селективных ЦОГ-2-ингибиторов сохраняется вероятность ингибирования ЦОГ-1, поэтому в аннотациях для любых НПВП список противопоказаний примерно одинаковый.

Чаще всего при применении НПВП наблюдаются поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Выраженность НПВП-гастроэнтеропатий колеблется от бессимптомного поражения слизистой, которое определяется только эндоскопически, до боли в желудке, изжоги, диспепсии и кровотечений из язв желудка и двенадцатиперстной кишки. По способности вызывать осложнения со стороны ЖКТ отдельные НПВП можно расположить в следующей последовательности: индометацин≥пироксикам=кеторолак>напроксен>диклофенак>мелоксикам>ибупрофен>целекоксиб.

Факторами риска для развития вызванных НПВП-индуцированных гастроэнтеропатий являются:

• одновременное лечение кортикостероидами или несколькими НПВП;
• язвенный анамнез;
• высокие дозы и большая продолжительность лечения НПВП;
• пожилой возраст пациента;
• алкоголизм;
• одновременный прием антикоагулянтов.

При наличии факторов риска перед назначением НПВП и через 1-3 месяца после начала лечения целесообразно провести эндоскопическое исследование; вспомогательным методом служит исследование кала на скрытую кровь. У пожилых пациентов надо использовать наименее токсичные для желудка анальгетики, -- парацетамол, или применять НПВП в меньших дозах. Но при этом необходимо помнить, что парацетамол чаще, чем ибупрофен, вызывает смерть при передозировке вследствие фатальной гепатотоксичности. Тяжелые гепатотоксические последствия парацетамол может вызывать и в терапевтических дозах лиц, злоупотребляющих алкоголем, ВИЧ-инфицированных или больных вирусным гепатитом, поэтому и безопасный для желудка парацетамол требует разумного назначения.

Назначение пациентам из группы риска селективных ингибиторов ЦОГ-2, (целекоксиба) безопаснее, чем применение других НПВП. Уменьшить явления диспепсии, возникающие при применении НПВП, можно также с помощью антацидов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Но эти средства не предупреждают тяжелые осложнения со стороны ЖКТ. Имеются доказательства, что только ингибиторы протонной помпы (ИПП), например омепразол, способны уменьшить риск развития НПВП-индуцированных гастропатий, но не энтеропатий. НПВП-индуцированные энтеропатии значительно реже возникают при использовании целекоксиба. Ингибиторы протонной помпы целесообразно назначать и с профилактической целью пациентам с высоким риском НПВП-вызванной гастропатии или с патологией ЖКТ в анамнезе. Синтетический аналог простагландина E1 мизопростол, профилактически назначаемый на срок от 4 до 6 недель, не только уменьшает бессимптомные поражения ЖКТ, но способен на 40% снизить риск язвенных кровотечений. Однако мизопростол иногда плохо переносится пациентами из-за появления диареи и абдоминальных болей. Его следует рекомендовать для профилактики только пациентам с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений.

В 2010 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования CONDOR (Chan F.и соавт., 2010), которое объективно доказало преимущество целекоксиба над неселективными НПВП и позволило дать четкий ответ на вопрос, что безопаснее в плане развития желудочно-кишечных осложнений: селективные НПВП или "традиционные" препараты в комбинации с (ИПП). В ходе этого исследования 4481 больной ревматоидным артритом или остеоартрозом, с факторами риска НПВП-гастропатии (язвенный анамнез или возраст старше 60 лет), но не инфицированные Helicobacter pylori, в течение 6 месяцев принимали целекоксиб (400 мг/сут) или комбинацию диклофенака (150 мг/сут) и омепразола (20 мг). Комбинация "традиционного" НПВП и ИПП отчетливо уступала по своей безопасности селективным НПВП. У пациентов, принимавших диклофенак и омепразол, желудочно-кишечные осложнения наблюдались в 4 раза чаще, чем у принимавших целекоксиб (3.8% против 0.9%).Таким образом, применение целекоксиба для терапии боли и воспаления при ревматоидном артрите вызывает меньше желудочно-кишечных осложнений (гастропатий, и энтеропатий), чем прием комбинации диклофенака с омепразолом.

Поражение почек может развиваться как при назначении неселективных НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. В этих случаях наблюдаются периферические отеки, повышение артериального давления или утяжеление уже имеющейся гипертензии путем угнетения экскреции натрия и воды почками вследствие снижения выработки ренального простациклина. Более редкая форма почечной патологии -- анальгетическая нефропатия -- развивается на фоне длительного (10-20 лет) приема НПВП. Она обусловлена прогрессирующим некрозом сосочков почек и проявляется нарушением концентрационной функции почечных канальцев, а в финальной стадии -- хронической почечной недостаточностью. Для предупреждения серьезных нежелательных явлений при приеме НПВП необходимо регулярно, каждые 6-12, месяцев исследовать функции почек (общий анализ мочи, уровень электролитов, креатинина и мочевины в плазме).

В последние годы активно обсуждается повышенный риск церебральной и коронарной тромбоэмболии при использовании как селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и всего класса НПВП. Для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений сформулирована следующая стратегия применения НПВП (по Bennett JS. и соавт., 2005):

• назначать НПВП преимущественно лицам с низким риском тромбоэмболических осложнений (не имеющим в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта; имеющим низкий уровень факторов риска сосудистых заболеваний);
• вначале назначать препараты с наиболее низким риском тромбоэмболических осложнений (аспирин, ацетаминофен); если не удается адекватно подавить симптомы заболевания, прежде чем перейти к терапии препаратами с более высоким риском тромбоэмболических осложнений, надо взвесить соотношение пользы и риска (относительная степень селективности ЦОГ-2 не может использоваться для оценки сравнительных рисков препаратов);
• минимизировать курс лечения препаратами НПВП для уменьшения длительности рискованного периода;
• назначать препараты в минимальных эффективных дозах, необходимых для подавления симптомов заболевания;
• если клиническая ситуация требует назначения НПВП пациентам с повышенным риском тромбоэмболических осложнений и/или на длительный период, добавлять в комбинацию аспирин до (100 мг/сут). Антитромбоцитарный эффект аспирина в низких дозах может быть полезен, но препарат не всегда полностью нейтрализует риск, вызванный другими НПВП. При использовании аспирина в комбинации с другими НПВП, необходимо помнить о назначении ИПП (омепразол, пантопразол и др.) для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений (по рекомендации Fosslien E. (2005), альтернативой комбинации НПВП и аспирина может служить назначение преимущественных, но не высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, например, нимесулида или мелоксикама;
• в период лечения препаратами НПВП наблюдать за пациентом, отслеживая возможное повышение артериального давления, развитие отеков, ухудшение почечной функции или развитие желудочно-кишечного кровотечения.

Несмотря на известные и недавно выявленные побочные эффекты и риски, неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 остаются важными, а порой основными средствами лечения различных болевых синдромов. Оценивая безопасность НПВП, надо помнить о том, что такие факторы риска, как дистресс, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, табакокурение и повышенный вес порой гораздо опаснее для здоровья, чем назначение НПВП.