Курс 3. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛИ

Первая публикация о применении антиконвульсантов для лечения боли появилась в 1942 г., а в начале 1990-х гг. на рынке появилась новая генерация противоэпилептических препаратов, и в настоящее время антиконвульсанты обычно разделяют на препараты первого и второго поколения.

Применение противосудорожных препаратов первого поколения -- фенитоин, этосуксимид, фенобарбитал, примидон, вальпроевая кислота, карбамазепин, диазепам, лоразепам, клоназепам -- практически не рассматривается в качестве первой линии терапии боли, за исключением карбамазепина, из-за низкого уровня доказательности клинической эффективности, а также из-за нежелательных явлений связанных с их применением, (эффектов со стороны ЦНС, гематологических нарушений, гепатотоксичности, симптомов расстройств ЖКТ и кожные высыпания).

Антиконвульсанты второго поколения имеют более благоприятные фармакокинетические характеристики и профили безопасности, а также низкий риск лекарственных взаимодействий. Они составляют довольно обширную группу, к которой относятся прегабалин, габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, леветирацетам, тиагабин, зонисамид, вигабатрин, фелбамат, лакосамид и др.

В России зарегистрировано огромное количество антиконвульсантов (191 торговое наименование разных форм выпуска), официальные показания для лечения боли (это невропатическая боль или сопровождающиеся ею состояния) есть только у ограниченного числа препаратов.

Антиконвульсанты имеют разнообразные механизмы действия, у некоторых они перекрываются. Антиболевой эффект таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроаты, топирамат, принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах. Ряд препаратов (фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин и вальпроаты) усиливает нервную передачу подавляющих боль импульсов, или непосредственно блокирует нервную передачу возбуждающих импульсов. Прегабалин и габапентин имеют принципиально новый механизм действия, что и определило их лидирующие позиции среди препаратов для лечения невропатической боли.

Фенитоин (Дифенин) -- один из самых первых противоэпилептических препаратов. Кроме противосудорожного и анальгетического, оказывает антиаритмическое и гипотензивное действие. Биодоступность составляет 20-50%. Метаболизируется в печени, является индуктором изоферментов СУР3А4, СУР3А5. В качестве обезболивающего средства показан для лечения только тригеминальной невралгии. Назначают по 100-300 мг 1-3 раза в сутки. Из нежелательных явлений наиболее характерны атаксия, нистагм, головокружение, тремор, мышечная слабость, тошнота, рвота, токсический гепатит и др. Очень редко возможно развитие синдрома Стивенса--Джонсона и острого эпидермального некролиза. Препарат следует назначать с осторожностью у больных алкоголизмом, сахарным диабетом, хронической сердечной и печеночной недостаточностью. Кроме того, для препарата характерен высокий риск лекарственных взаимодействий.

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин, Актинервал, Зептол и др.) по химическому строению близок к трициклическим антидепрессантам, имеет широкий спектр показаний, включающий, невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию и болевую диабетическую полиневропатию. Большинство хорошо спланированных исследований, в которых препарат доказал свою эффективность, проведено среди пациентов с тригеминальной невралгией и лицевой болью. Данные по его эффективности при других типах невропатической боли ограничены (небольшое количество проведенных испытаний и участвовавших пациентов). В связи с этим в Европейских рекомендациях по лечению невропатической боли отмечен как препарат первой линии терапии только для тригеминальной невралгии. Карбамазепин обычно принимают независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У взрослых лечение рекомендуют начинать с дозы 100 -- 200 мг 1-2 раза в сутки, постепенно повышая её, но не более чем на 200 мг в сут, до купирования боли (в среднем это 800-1200 мг/сут), а затем снижая её до минимально эффективной дозы. В некоторых случаях может потребоваться доза 1600 мг/сут, что предполагает тщательную титрацию и наблюдение за пациентом. Карбамазепин противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, нарушении кроветворения, при острой перемежающейся порфирии, а также одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.

При применении карбамазепина зарегистрирован ряд серьезных нежелательных явлений, таких как: синдром Стивенса--Джонсона (на 1999 г. в мире зарегистрированы 544 случая), острый эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, нарушение почечной функции, эндокринные нарушения. К наиболее частым нежелательным явлениям (10% и больше) относятся головокружение, атаксия, сонливость, крапивница, мультиорганные реакции гиперчувствительности, васкулиты, лейкопения, тошнота, рвота, отеки, повышение массы тела. У препарата отмечен высокий риск лекарственных взаимодействий, с осторожностью следует назначать пожилым больным. Карбамазепин следует применять только при условии регулярного врачебного контроля; перед началом лечения рекомендуется обследование, включающее анализ мочи, развернутый анализ крови, с определением уровня мочевины. Эти показатели следует контролировать сначала еженедельно, а затем ежемесячно. В процессе лечения необходимо также контролировать функцию печени, измерять концентрацию электролитов в сыворотке.

Окскарбазепин (Трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином. Считается, что эффективность этих препаратов сопоставима при эпилепсии, но окскарбазепин лучше переносится. Например не зарегистрировано ни одного случая синдрома Стивенса -- Джонсона. Было проведено несколько клинических исследований с положительным эффектом в отношении тригеминальной невралгии. Рекомендуемый режим дозирования 900-1800 мг/сут. В Европейских рекомендациях по лечению невропатической боли окскарбазепин - препарат первой линии терапии для тригеминальной невралгии. В России препарат по этому показанию не зарегистрирован.

Габапентин - первый в мире препарат, зарегистрированный для лечения всех видов невропатической боли. Помимо оригинального препарата Нейронтин в России зарегистрирован ряд дженериков -- Гапентек, Тебантин, Габагамма, Конвалис и др.

В 9 крупных, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследованиях, показана эффективность габапентина при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии. Были проведены плацебоконтролируемые исследования фантомной боли, синдрома Гийена--Барре, невропатической боли различной этиологии, невропатии, вызванной онкологическим заболеванием, травмы спинного мозга. По результатам клинических исследований препарат показал свое превосходство над плацебо в купировании боли при хорошей переносимости.

Механизм действия габапентина основан на способности связываться с добавочной α-2-δ-субъединицей потенциалзависимых Ca2+-каналов, которая расположена на внеклеточной стороне канала. Сильное связывание в этом месте уменьшает приток кальция к нервным окончаниям и, следовательно, тормозит высвобождение ряда нейротрансмиттеров, включая глутамат и субстанцию Р. В отсутствие нейротрансмиттеров в синаптической щели распространение импульса на следующий нейрон блокируется. Применение габапентина не зависит от приема пищи. Нет необходимости в измерении сывороточных концентраций для оптимизации лечения. Препарат следует титровать, начиная с приема 300 мг/сут, и затем увеличивая дозу на 300 мг в сут до целевой суточной дозы 1800-3600 мг (период титрации до максимальной дозы занимает обычно 12 дней). Время между приемами не должно превышать 8 часов. Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы, т.к. у них часто бывает нарушена функция почек. К наиболее частым побочным эффектам относятся головокружение, сонливость и атаксия. Чтобы избежать синдрома падений, врачу необходимо предупреждать пациентов, особенно пожилых, о возможности возникновения этих побочных эффектов. Другие характерные побочные эффекты -- это нистагм, реже -- понос, головная боль, тошнота, периферические отеки и астения.

Прегабалин (Лирика) близок по механизму действия к габапентину. Прегабалин и габапентин относятся к одному классу средств, имеющих высокую аффинность к α-2-δ протеину потенциалзависимых Ca2+-каналов в ЦНС. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является её близким аналогом. В исследованиях было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах под действием препарата. Считается, что это вызвано модуляцией функции α-2-δ-субъединицы потенциалзависимых Ca2+-каналов. Прегабалин уменьшает выделение нейротрансмиттеров, замедляя таким образом передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что прегабалин оказывает эффект только в условиях и в результате гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях, что проявляется в модуляции, приводящей к переходу в нормальное состояние. Несмотря на наличие большого сходства между прегабалином и габапентином, фармакокинетический профиль прегабалина характеризуется важными преимуществами. Прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при увеличении или уменьшении дозы; быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) чем габапентин (33-66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах, а вероятность развития побочных эффектов ниже. По данным метаанализа всех рандомизированных клинических исследований обоих препаратов, прегабалин показал аналогичную габапентину эффективность в отношении уменьшения интенсивности боли, но при существенно более низких дозировках. Максимальная доза габапентина (3600 мг) по эффективности равна среднетерапевтической дозе прегабалина (450 мг); для прегабалина максимальная доза составляет 600 мг. Кроме того, для прегабалина характерно короткое время достижения максимальной концентрации при длительном периоде всасывания, что позволяет принимать препарат 2 раза в сутки, в отличие от габапентина, (3 раза в сутки). Время достижения стабильной концентрации у прегабалина короче, т.е. требуется меньший период титрования и быстрее достигается терапевтическая концентрация и, соответственно, клинический эффект.

В клинических исследованиях прегабалин показал высокую эффективность в отношении невропатической боли и фибромиалгии. Всего в исследованиях участвовали более 10 000 больных. Основные исследования эффективности прегабалина были проведены при постгерпетической невралгии и болевой диабетической невропатии, поскольку эти заболевания приняты FDA (Food and Drug Administration, USA) за стандартные модели невропатической боли. Все исследования (4 при постгерпетической невралгии, 5 при диабетической полиневропатии и 1 -- при комбинации обоих заболеваний) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебоконтролируемыми, длительностью до 13 недель. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной от 75 до 600 мг/сут. Во всех без исключения исследованиях при всех дозах прегабалин показал свою высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно (до 60% и более) уменьшая не только интенсивность боли, но и восстанавливая нарушенный сон и качество жизни. Согласно результатам проведенного несколько позже метаанализа, эффект препарата отмечался уже к концу 2-х или началу 3-х суток терапии и продолжался до конца исследований, а снижение интенсивности боли на 50% и более наблюдалось у 65% пациентов. Часть из приведенных исследований имела продолжение в открытой фазе, средняя длительность приема прегабалина составила 15 месяцев, а максимальная -- 3.5 года. Эти данные позволяют говорить о препарате как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии невропатической боли.

В Германии было проведено исследование с участием 10 300 пациентов с различными нозологиями -- диабетической полиневропатией, болью в спине с невропатическим компонентом, постгерпетической и тригеминальной невралгией, алкогольной полиневропатией, другими полиневропатиями и невропатической болью вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1 неделе терапии. К 6 неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение.

Имеется опыт применения препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами болью. В открытом постмаркетинговом исследовании среди пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, прегабалин достоверно уменьшал интенсивность боли по шкале ВАШ и выраженность тревоги и нарушений сна.

Препарат применялся также и при центральной невропатической боли у пациентов, перенесших травму спинного мозга, в ходе 12-недельного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования. На фоне терапии прегабалином интенсивность боли у этой группы пациентов уменьшалась, начиная с 1-й недели терапии, а эффект сохранялся до конца курса лечения. Параллельно с обезболиванием препарат вызывал стойкое улучшение сна. Еще в одном исследовании показано преимущество прегабалина над плацебо у пациентов с центральной постинсультной болью.

Доказана эффективность прегабалина и при фибромиалгии. Проведены 5 исследований длительностью от 8 до 32 недель, в которых учавствовали более 2000 пациентов. По данным метаанализа этих исследований прегабалин в дозах 300, 450 и 600 мг вызывает умеренное снижение интенсивности боли, улучшает сон и повышает качество жизни, но не влияет на тяжесть депрессивного синдрома. Кроме того, у пациентов с фибромиалгией, получавших прегабалин, отмечалось снижение утомляемости и тревожности. Прегабалин хорошо переносится; наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость, которые по данным клинических исследований, имеют преходящий характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4-й неделе терапии. К другим побочным эффектам относятся атаксия, дизартрия, нарушение внимания, эйфория, раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение веса. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами минимален.

Диапазон суточных терапевтических доз прегабалина составляет 300-600 мг (в 2 приема). Применение препарата не зависит от приема пищи. В России прегабалин представлен в следующих дозировках: капсулы 75, 150 и 300 мг. При лечении невропатической боли рекомендуемая стартовая доза составляет 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней. При необходимости дозу можно увеличить до максимальной (600 мг/сут) ещё через 7 дней. Пациентам с нарушением функции почек лечение рекомендуется начинать и проводить в меньших дозах. В случае прекращения приема препарата дозу рекомендуется снижать постепенно в течение недели.