Курс 3. ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛИ

Терапия боли антидепрессантами предусматривает, как правило, использование препаратов 3 групп: трициклических антидепрессантов (ТЦА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Среди антидепрессантов, применяемых для лечения боли, наибольшей эффективностью обладают именно ТЦА. Из группы СИОЗСН могут рассматриваться венлафаксин и дулоксетин. Данные по применению венлафаксина при боли представлены в ограниченном количестве, официальная регистрация препарата для лечения болевых синдромов в России отсутствует.СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам) имеют ряд преимуществ по сравнению с ТЦА в терапии депрессивных расстройств, -- благоприятный профиль переносимости, простоту дозирования и минимальный риск развития лекарственных взаимодействий. Однако контролируемые исследования, проведенные среди пациентов с болью, если и демонстрируют их эффективность, то лишь ограниченную.

ТЦА (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин) стали одними из первых препаратов, не относящихся к обезболивающим средствам, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении пациентов с болевыми синдромами.

Как известно, ТЦА угнетают обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, повышая уровень этих трансмиттеров в синапсе и тем самым вызывая антидепрессивный эффект. Обезболивающие эффекты ТЦА не зависят от их антидепрессивного действия и обычно достигаются при использовании более низких доз. Механизм обезболивающего действия этих препаратов до конца не ясен, но считается, что ингибирование ими обратного захвата серотонина и норадреналина активизирует нисходящее торможения ноцицептивной импульсации. Показано также, что ТЦА незначительно блокируют натриевые каналы в периферических нервах и обладают антагонизмом к NMDA-рецепторам.

В России официально зарегистрированными показаниями для применения амитриптилина, кломипрамина и имипрамина, помимо депрессивных расстройств являются хронический болевой синдром -- хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические боли, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая невропатия и др.

Эффективность ТЦА при таких состояниях, как болевая диабетическая и недиабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, центральная постинсультная боль и постмастэктомическая боль была показана в ряде плацебоконтролируемых исследований, включавших ограниченное количество пациентов (до 60 человек), но с достаточным уровнем достоверности. Кроме того, проведен ряд доказательных метаанализов, показавших эффективность ТЦА для терапии уже упоминавшихся состояний, а также для профилактики мигрени и лечения головной боли напряжения, фибромиалгии и хронической боли в пояснице.

Стандартно рекомендуется начинать применение этих препаратов с низких доз (например, 10 или 25 мг амитриптилина в сутки) и постепенно, в течение одной или даже нескольких недель титровать на повышение до 100 мг. У части пациентов с недостаточным терапевтическим эффектом может возникнуть необходимость проводить мониторинг содержания препарата в сыворотке крови для дальнейшего подбора и увеличения дозы (до 200 мг/сут или даже больше).

Помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина ТЦА в разной степени блокируют другие постсинаптические рецепторы, включая М-холинергические, α1-адренергические и гистаминовые рецепторы, что обусловливает целый ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение (табл. 5). ТЦА противопоказаны больным с острым и подострым инфарктом миокарда, с нарушением внутрижелудочковой проводимости, с закрытоугольной глаукомой и одновременно принимающим ингибиторы МАО. Эти препараты следует применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, аритмией, артериальной гипертонией, после инсульта, а также с задержкой мочи или вегетативной недостаточностью. Кроме того, рекомендуется регулярно проводить ЭКГ-исследование, особенно у больных старше 40 лет. У пациентов пожилого возраста ТЦА могут вызывать нарушение равновесия, повышая риск падений, и когнитивные расстройства, поэтому применение ТЦА в этой возрастной группе должно быть ограничено. Поскольку ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами, повышая тем самым риск развития побочных эффектов.

Дулоксетин (Симбалта) зарегистрирован в России для лечения депрессии и болевой диабетической полиневропатии. Механизм его действия сходен с таковым ТЦА и связан с торможением обратного захвата серотонина и норадреналина. При этом отмечено минимальное влияние препарата на мускариновые, холинергические, α1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Всасывание дулоксетина в кровь происходит относительно медленно; максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 6 часов после приема дозы препарата. Прием одновременно с пищей или вечером замедляет всасывание. Дулоксетин активно связывается с белками (>90%) и быстро метаболизируется под действием цитохрома P-450 2D6 и 1A2. Период полувыведения дулоксетина составляет примерно 12 часов.

Препарат зарегистрирован FDA в качестве средства для лечения болевой диабетической полиневропатии на основании результатов 3 крупных рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых 12-недельных исследований с участием 1139 больных. В этих исследованиях препарат по сравнению с плацебо показал свою эффективность в уменьшении боли после первой недели терапии, сохранявшуюся до конца курса лечения, при этом хорошо переносился. Наиболее частые нежелательные реакции были связаны с ЖКТ и нервной системой (тошнота, запоры, уменьшение аппетита, сонливость, головную боль, головокружение, бессонница, усталость и сухость во рту). Из-за нежелательных реакций препарат был отменен у 4% у пациентов, получавших дулоксетин в дозе 60 мг/сут, и 12-19% пациентов в дозе 120 мг/сут.

Дулоксетин рекомендуется назначать в разовой дозе 60 мг/сут вне зависимости от приема пищи. Максимальная суточная доза составляет 120 мг.

Дулоксетин может дозозависимо повышать артериальное давление, поэтому требуется его контроль в процессе лечения. Больные сахарным диабетом, осложненным заболеванием почек необходима более низкая стартовая доза и медленное её титрование. Кроме того, дулоксетин может вступать во взаимодействие с препаратами, которые также метаболизируются изоферментом Р-450.

В последнее время опубликованы результаты ряда многоцентровых плацебоконтролируемых исследований, в которых дулоксетин показал умеренную анальгетическую эффективность при хронической боли в нижней части спины, боли при остеоартрозе коленных суставов и фибромиалгии, однако отсутствие официальных показаний не позволяет рекомендовать препарат к применению в этих случаях.