Перспективное направления применения нуклеотидов в других областях медицины

Осложнения сахарного диабета – потенциальная мишень для терапии пиримидиновыми нуклеозидами и нуклеотидами

В эксперименте установлено, что уридин значительно снижает последствия патологии сердца у мышей.

Группа ученых Марийского государственного университета (Йошкар-Ола) и Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино) установили, что пиримидиновый нуклеозид уридин значительно снижает последствия патологии сердца у мышей с диабетом и немного облегчает симптомы мышечной дистрофии.

Исследователи в течение трех недель ежедневно вводили уридин мышам с диабетом, индуцированным диетой с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином. В ходе эксперимента ученые измеряли содержание глюкозы в крови, а также исследовали клетки сердца (кардиомиоциты) под электронным микроскопом. Оказалось, что в здоровых мышечных клетках саркомеры (белковые структуры, которые отвечают за сокращение) имеют удлиненную форму, а активные митохондрии образуют множество мембранных складок, так называемых, крист, необходимых для выработки энергии. У мышей, больных диабетом, наблюдались изменения в мышечных клетках и митохондриях: уменьшение длины саркомеров, и уменьшение числа складок в митохондриях. В результате применения уридина кардиомиоциты экспериментальных мышей вернулись к нормальному состоянию, а митохондрии в мышечных клетках сердец животных стали образовывать больше складок, что позволило им лучше снабжать мышцы энергией. Кроме того, в результате лечения содержание глюкозы и триглицеридов в крови животных достоверно снизились. Уридин также уменьшал дисфункцию окислительного фосфорилирования и подавлял перекисное окисление липидов.

По мнению исследователей, эти данные позволяют предположить, что наряду с гипогликемическим эффектом, уридин оказывает защитное действие против опосредованных диабетом функциональных и структурных повреждений митохондрий сердца и нарушения контроля качества митохондрий в диабетическом сердце.

Данное исследование было поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ) и опубликовано в International Journal of Molecular Sciences. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/18/10633

Effect of Chronic Treatment with Uridine on Cardiac Mitochondrial Dysfunction in the C57BL/6 Mouse Model of High-Fat Diet–Streptozotocin-Induced Diabetes

Natalia V. Belosludtseva, Vlada S. Starinets, Irina B. Mikheeva, Maxim N. Belosludtsev, Mikhail V. Dubinin, Galina D. Mironova and Konstantin N. Belosludtsev

Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10633. https://doi.org/10.3390 ijms231810633

Abstract: Long-term hyperglycemia in diabetes mellitus is associated with complex damage to cardiomyocytes and the development of mitochondrial dysfunction in the myocardium. Uridine, a pyrimidine nucleoside, plays an important role in cellular metabolism and is used to improve cardiac function. Herein, the antidiabetic potential of uridine (30 mg/kg/day for 21 days, i.p.) and its effect on mitochondrial homeostasis in the heart tissue were examined in a high-fat diet–streptozotocininduced model of diabetes in C57BL/6 mice. We found that chronic administration of uridine to diabetic mice normalized plasma glucose and triglyceride levels and the heart weight/body weight ratio and increased the rate of glucose utilization during the intraperitoneal glucose tolerance test.

Analysis of TEM revealed that uridine prevented diabetes-induced ultrastructural abnormalities in mitochondria and sarcomeres in ventricular cardiomyocytes. In diabetic heart tissue, the mRNA level of Ppargc1a decreased and Drp1 and Parkin gene expression increased, suggesting the disturbances of mitochondrial biogenesis, fission, and mitophagy, respectively. Uridine treatment of diabetic mice restored the mRNA level of Ppargc1a and enhanced Pink1 gene expression, which may indicate an increase in the intensity of mitochondrial biogenesis and mitophagy, and as a consequence, mitochondrial turnover. Uridine also reduced oxidative phosphorylation dysfunction and suppressed lipid peroxidation, but it had no significant effect on the impaired calcium retention capacity and potassium transport in the heart mitochondria of diabetic mice. Altogether, these findings suggest that, along with its hypoglycemic effect, uridine has a protective action against diabetes-mediated functional and structural damage to cardiac mitochondria and disruption of mitochondrial qualitycontrol systems in the diabetic heart.

Keywords: mitochondria; diabetes mellitus

АБСТРАКТ.

Длительная гипергликемия при сахарном диабете связана с комплексным повреждением кардиомиоцитов и развитие митохондриальной дисфункции в миокарде. Уридин, пиримидиновый нуклеозид, играет важную роль в клеточном метаболизме и используется для улучшения сердечной функции. В настоящем эксперименте антидиабетический потенциал уридина (30 мг/кг/день в течение 21 дня, внутрибрюшинно) и его влияние на митохондриальный гомеостаз в сердечной ткани были исследованы на модели диабета, индуцированного диетой с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином, у мышей линии C57BL/6. Мы обнаружили, что хроническое введение уридина мышам с диабетом нормализовало уровни глюкозы и триглицеридов в плазме, соотношение массы сердца и массы тела, а также увеличивало скорость утилизации глюкозы во время внутрибрюшинного теста на толерантность к глюкозе.

Анализ TEM показал, что уридин предотвращает вызванные диабетом ультраструктурные нарушения в митохондриях и саркомерах желудочковых кардиомиоцитов. В ткани диабетического сердца уровень мРНК Ppargc1a снижался, а экспрессия генов Drp1 и Parkin увеличивалась, что свидетельствует о нарушениях митохондриального биогенеза, деления и митофагии соответственно. Обработка уридином мышей с диабетом восстанавливала уровень мРНК Ppargc1a и усиливала экспрессию гена Pink1, что может свидетельствовать об увеличении интенсивности митохондриального биогенеза и митофагии и, как следствие, митохондриального оборота.

Уридин также уменьшал дисфункцию окислительного фосфорилирования и подавлял перекисное окисление липидов, но не оказывал существенного влияния на нарушение способности удержания кальция и транспорта калия в митохондриях сердца мышей с диабетом.

В целом эти данные позволяют предположить, что, наряду с гипогликемическим эффектом, уридин оказывает защитное действие против опосредованных диабетом функциональных и структурных повреждений митохондрий сердца и нарушения систем контроля качества митохондрий в диабетическом сердце.